알츠하이머 병(알츠하이머 병, AD)는 인간 건강을 심각하게 위협하는 주요 신경 퇴행성 질환입니다. 전 세계적으로 7 천만 명 이상의 AD 환자가 2030 년까지 환자, 가족 및 사회에 심한 부담이있을 것으로 예상됩니다. AD의 병원성 메커니즘은 복잡하며 현재 효과적인 치료 약물이 부족합니다. AD의 병원성 메커니즘을 명확히하고 새로운 치료 표적을 발견하는 것은 시급합니다. AD는 "타입 3 당뇨병"이라고도하며 비정상적인 당 대사는 AD 발병에 중요한 역할을합니다. 그러나, 메커니즘은 불분명하며, 특히 중추 신경계에서 AD 발달에서 당 대사 장애의 역할은 여전히 ​​잘 이해되지 않았다.

당 대사 경로에서 세포 내 포도당 대사를 담당하는 최초의 주요 효소는Hexokinase (Hexokinase, HK), 포도당을 포도당 6- 포스페이트로 전환하는 책임이 있습니다. HK 패밀리에는 4 명의 구성원이 있으며 그 중 HK1-3은 중추 신경계에서 발현되지만 뇌에서의 기능에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. Xiamen University의 Zhang Jie의 팀이자 협력자들은 2019 년 Nature Neuroscience 저널에 헥소 키나아제 2 (Hexokinase 2, HK2)가 신경 세포주기 재시작 및 뉴런 노화로 이어지는 인슐린 저항성에 중요한 역할을하며 유형 2 당뇨병 및 AD의 발생에 대한 새로운 메커니즘을 드러 낸다는 기사를 발표했습니다. 후속 연구에 따르면 HK2는 뉴런에서 발현 될뿐만 아니라 미세 아교 세포에서도 높은 발현 수준을 갖는 것으로 나타났습니다. 미세 아교 세포는 뇌의 면역 세포이며 ATP 에너지 공급에 대한 수요가 많습니다. 대사 장애는 미세 아교 세포의 비정상적인 기능으로 직접 이어질 수 있으며, 많은 신경 학적 질병, 특히 신경 퇴행성 질환의 발생 및 발달을 이끌어 내고 악화시킬 수 있습니다. 그것은 미세 아교 세포 대사 조절 및 에너지 공급 메커니즘이 AD 병원성 메커니즘의 이해와 예방에 매우 중요한 역할을한다는 것을 깊이 보여줍니다.

2022 년 10 월 6 일, Xiamen University School of Medicine의 신경 과학 연구소의 Zhang Jie 팀 에볼루션 바카라는 "미세 아교 헥소 키나 제 2 결핍은 지질 대사를 통해 ATP 세대를 증가시킨다. 미세 아교 세포의 ATP 에너지 공급, 식균 작용 및 염증에 대한 당-지질 대사 전이를 조절하는 헥소 키나제 2 (HK2)의 효과 및 메커니즘을 밝혀냅니다. 종양에 대한 임상 약물이 발견되었다 : HK2 억제제 Clonida는 미세 아교 세포에서 ATP의 생성을 크게 향상시키고 아밀로이드 침착을 제거하고 AD 마우스에서인지 기능 장애의 역할을 향상시켜 AD의 예방 및 치료를위한 새로운 전략을 제공 할 수있다.

기사는 먼저 AD 마우스의 뇌에서 키 당 대사 분자의 발현을 체계적으로 감지했습니다. 헥소 키나제 패밀리에서, HK2 발현만이 AD 환자 및 AD 마우스에서 미세 아교 세포에서 구체적으로 상승한 것으로 밝혀졌다. 연구자들은 미세 아교 세포 HK2- 특이 적 녹아웃 마우스를 구성하여 AD 마우스와 교차시켰다. 미세 아교 세포에서의 HK2의 녹아웃은 미세 아교 세포에 의해 아밀로이드 식균 작용을 유의하게 촉진하고 AD 마우스에서인지 장애를 완화시켰다. 설탕 대사의 중요한 키나제로서, HK2는 종양 발달 및 발달에 중요한 역할을한다 [2]. HK2 키나제 억제제 Lonidamine은 다양한 종양의 치료를 위해 임상 적으로 사용되어왔다. Zhang Jie의 팀은 클로 니딘의 심실 또는 복막 투여가 AD 마우스에서 미세 아교 세포에 의한 아밀로이드 식세포 증을 상당히 촉진하고 AD 마우스에서인지 기능 장애를 향상시킬 수 있음을 발견했다. 임상 적으로 안전한 약물로서, 클로 니 다민은 AD 예방 및 치료를위한 약물로 사용될 수있다.

조절 메커니즘의 관점에서, Zhang Jie의 팀은 HK2의 녹다운 또는 억제가 미세 아교 세포에 의한 포도당의 이용을 억제하더라도 주요 효소 지단 프로테인 리파제 (LPL)를 상향 조절함으로써 미세 아교 세포에서 지질 대사를 동원한다는 것을 발견했다. 세포에서 ATP의 수준은 미세 아교 세포의 식세포 기능을 촉진한다. HK2의 2 개의 다운 스트림 대사 산물, 포도당 -6- 포스페이트 (G-6-P) 및 과당 -6- 포스페이트 (F-6-P)는이 과정을 역전시킬 수 있지만 과당 1,6- 디포페이트는이 영향을 미치지 않습니다. 추가 메커니즘 연구는 G-6-P 및 F-6-P가 펜 토스 포스페이트 경로를 통해 지질 대사를 조절할 수 있음을 발견했다. 이러한 결과는 설탕-지질 대사를 식균 작용을 포함한 미세 아교 기능과 밀접하게 연결합니다. 이 연구는 미세 아교 세포에서 포도당 대사의 일시적이고주기적인 억제가 아밀로이드에 미세 아교 세포의 식세포 효과를 촉진 할 수 있음을 보여준다. 동시에, 연구자들은 또한이 효과가 미세 아교 세포에 고유하다는 것을 발견했으며, 당 대사의 억제는 뉴런 및 성상 세포와 같은 다른 유형의 뇌 세포에서 ATP 생산을 증가시킬 수 없다는 것을 발견했다.

Xiamen University 의과 의과 대학 신경 과학 연구소의 Zhang Jie 에볼루션 바카라 겸 Leng Lige 부에볼루션 바카라는이 논문의 해당 저자입니다. 동시에 Leng Lige 부에볼루션 바카라는이 논문의 첫 번째 저자입니다. 이 작업은 또한 군사 의료 과학 아카데미 인 Yuan Zeng 에볼루션 바카라의 팀, Wu Shengxi 에볼루션 바카라의 공군 의과 대학 팀, Jin Zibing 에볼루션 바카라 Beijing Tongren Hospital의 팀, 홍콩 중국의 중국 대학교 팀, Wang Xinglong 에볼루션 바카라 Xu Huaxi 에볼루션 바카라의 팀, Xu Huaxi 에볼루션 바카라의 팀, Zhou Xiwen 에볼루션 바카라, Zhou Xiwen 에볼루션 바카라, Xu Xinglong 에볼루션 바카라의 팀, Xu Xinglong 에볼루션 바카라의 팀, Xu Xinglong 에볼루션 바카라의 팀, Xu Xinglong 에볼루션 바카라의 팀, Xu Xinglong 에볼루션 바카라, Xu Xinglong 에볼루션 바카라의 팀, Xu Xiwen 에볼루션 바카라의 팀의 지원을받습니다. 또한 Case Western Reserve University Brain Library의 지원을받습니다. 이 연구 작업은 National Key R & D 프로그램, National Natural Science 뛰어난 청소년 기금, 공동 기금, 주요 연구 프로그램의 주요 프로젝트 및 Xiamen University의 자금 지원 및 지원을 받았습니다.

Zhang JieNational Understanding Youth Science Foundation, National Understanding Youth Science Foundation, Education of Education의 신규 세기 뛰어난 재능 등 PhD 감독관, 에볼루션 바카라, National Understanding Youth Science Foundation 에볼루션 바카라. 지난 5 년 동안 Zhang Jie 에볼루션 바카라는 국제적으로 유명한 학술 저널 (Nature Neuroscience, Neuron, Biological Psychiatry, Cell Reports, PNAS, JNS, JBC, Clinical Cancer Research 등)의 해당 저자로서 많은 논문을 출판했습니다. 우리는 탁월한 박사후 연구원을 따뜻하게 환영하며 동시에 Xiamen University School of Medicine의 Zhang Jie 에볼루션 바카라 연구 그룹에서 대학원생을 신청할 수있는 뛰어난 학생들을 환영합니다. 연락처 정보 : jiezhang@xmu.edu.cn

원본 링크 :https : //doi.org/10.1038/s42255-022-00643-4

1.연령 관련 고 인슐린 혈증은 뉴런 및 세포주기 유발 노화에서 인슐린 저항성을 초래합니다.Chow HM, Shi Meng, Cheng A, Gao Y, Chen G, Song X, RWL, Jie Zhang*, Karl Herrup*. 자연 신경 과학. 2019 년 11 월; 22 (11) : 1806-1819.

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(그림과 텍스트/Zhang Jie 에볼루션 바카라의 의과 대학 연구 그룹)